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创建时间:10-09

多催化中心手性氨基醇配体的合成

 

目  录
中文摘要    I
英文摘要    II
目录    III
1. 绪论    1
1.1手性氨基醇    1
1.2 手性氨基醇的理化性质    2
1.3  手性氨基醇的合成    2
1.4  手性氨基醇的应用    3
1.5  研究手性氨基醇意义    4
1.6  展望    4
2. 实验部分    6
2.1  实验仪器    6
   2.2  实验试剂    6
   2.3  合成路线设计    6
   2.4  制备手性氨基醇配体的过程    7
        2.4.1  实验的前期工作    7
        2.4.2  反应步骤    7
2.4.3  色谱层析纯化    8
        2.4.4 熔点的测量    9
        2.4.5  旋光度的测量    9
  3. 结果与讨论    10
3.1 实验结果    10
   3.1.1  反应过程的点样    10
   3.1.2 产率    12
       3.1.3 熔点    13
3.1.4 旋光度    14
3.1.5 红外光谱    14
3.2  讨论    16
4. 总结与展望    18
致谢    19
参考文献    20 
1.绪论
手性工程在近二十多年来倍受人们的青睐,逐渐成为有机化学的前沿领域之一。而手性工程中的不对称催化,更是以其独特的魅力,吸引着世界各国的有关科研人员。所谓不对称催化。一般指利用合理设计的手性金属络合物(催化量),来精确地区分左、右手两种进攻方式,从而产生高度对映纯的化合物。
K.B.Sharpless和R.Noyori[1](1993年四面体奖获得者)在这方面作出了很大的贡献,他们对手性识别进行了一些阐释。在手性金属络合物的设计中,配体的选择是很重要的,往往直接影响到手性识别的效果。手性氨基醇分子(一般指α-氨基醇)中具有良好配位能力的N原子及O原子,可与多种元素形成络合物,故在不对称催化中占有一席之地。大量实验证实它是一个仍具有很大发展潜力的优秀配体或催化剂。
手性识别是自然界的一个重要现象,通过立体选择合成手性分子是当今有机合成中的一个重要部分,也是目前迅速发展的研究领域之一。不对称催化,一般指利用合理设计的金属络合物,来精确地区分左、右手两种进攻方式,从而产生高度对映的化合物[2]。在手性金属络合物的设计中,配体的选择是很重要的,往往直接影响到手性识别的效果[3]。手性氨基醇分子中具有良好的配位能力的N原子及O原子,可与多种元素形成络合物,而且手性氨基醇的来源丰富,制备也较简单,甚至有些天然化合物(如麻黄碱)本身就是氨基醇[4],只要对其稍加修饰,即可成为优越的配体或催化剂。故在不对称催化中是一类优秀配体或催化剂。
手性化合物还被广泛应用于药物等方面,也是当今有机合成的重要部分。在手性化合物的合成中,不对称催化成为重要的手段,不对称催化一般利用手性化合物与适当的金属络合,形成高选择性的手性催化剂。手性氨基醇不仅是一类极为重要的手性砌块[5],而且氨基醇分子中具有良好的配位能力的N原子及O原子,可与多种元素形成络合物,因此也是重要的手性配体[6]。
1.1手性氨基醇
手性氨基醇[7](一般指β-氨基醇)可以催化不对称环氧化、不对称碳氮双键的还原、羰基化合物与有机试剂的不对称加成等反应,他们的催化效果与整体结构有着密切的关系,特别是手性氨基醇配体中的氧原子及氮原子的良好配位能力,可与多种元素如B、Li、Zn等形成配合物,参与不对称催化反应,故在不对称催化当中起到很重要的作用。大量实验证实它是一类仍具有很大发展潜力的优秀配体或催化剂[8]。作为配体的手性氨基醇,可以是由天然手性化合物衍生而来,如樟脑,麻黄碱,降麻黄碱,脯氨酸,蛋氨酸,金鸡纳生物碱,还可以是设计合成,如二茂铁氨基醇等。实验证明,手性氨基醇的整体结构与催化效果有着密切的关系,特别是手性氨基醇中的氧原子及氨原子具有良好的配位能力,使其可能参与的不对称催化反应不少[9]。
 
图1-1 手性氨基醇的结构式
1.2手性氨基醇的理化性质
手性氨基醇是一类由α–氨基酸经过手性源还原得到的具有光学活性的氨基醇。该类氨基醇常温下大部分是白色固体,熔点在200℃以下。比旋光度作为光学活性化合物的物理常数之一,是鉴别各种氨基醇的一种依据。表1-1 列出了部分手性氨基醇的性质及相关参数。
表1-1 手性氨基醇的性质及理化参数
名称    外观    熔点(℃)或沸点(b.p./mmHg)    比旋光度(t=20℃)
L-Alaninol    无色液体    72-74℃/11mmHg    +17~+18(c 1,MeOH)
D-Alaninol    无色液体    125-127    17~-18(c 1,MeOH)
Fmoc-L-Alaninol    白色固体    125-127    -11.6(c 1,CHCl3)
Boc-l- Alaninol    白色晶体    57-58    -8.9(c 1,CHCl3)
Z-L- Alaninol    白色固体    62-64    -6.5(c 1,CHCl3)
L-Valinol    白色固体    29-31    +12.4(c 0.93,MeOH)
Boc-L-Valinol    黄色稠状液体        -15.2(c 1,MeOH)
L-tert-Leucinol    无色晶体    33-35    +33.8(c 0.93,MeOH)
Fmoc-L-Leucinol    白色固体    136-137    -24.6(c 0.54,CHCl3)
Boc-L- Leucinol    黄绿色稠状液体        +27.5(c 2, MeOH)
L-lsoleucinol    白色固体    35-37    +3.8(c 0.98,MeOH)
L-Phenylalaninol    白色固体    90-91    -22.7(c 1.2,1M HCl)
D-Phenylalaninol    白色固体    88-90    +37.18(H2O)
Fmoc-L-Phenylalaninol    白色固体    166-167    -21.0(c 1,CHCl3)

1.3 手性氨基醇的合成
手性氨基醇的来源丰富,这是它的优点之一。而它的制备也较简单,甚至有些天然化合物(如麻黄碱)本身就是氨基醇,只要对其稍加修饰,即可成为优越的配体或催化剂。目前,手性氨基醇(1)主要由天然樟脑 、麻黄碱、降麻黄碱、脯氨酸[5]、蛋氨酸[6]、金鸡纳生物碱[7]等衍生而来,另外,还有二茂铁基氨基醇[8]等。实验证明,手性氨基醇的整体结构与催化效果有着密切的关系,特别是手性氨基醇中的氧原子及氨原子具有良好的配位能力,使其可能参与的不对称催化反应不少。目前,手性氨基醇主要有以下几种合成方法:(1)氨基酸(醛、酮)的还原或加成;(2)氨基酸酯的还原;(3)环氧乙烷类叠氮化还原;(4)不对称催化氢化;(5)以多肽和酶为催化剂的不对称催化合成;(6)氨基酮的不对称还原等。
1.3.1 氨基酸(醛、酮)的还原或加成硼氢化物与适当的催化剂结合可用于氨基酸(醛、酮)的还原,比如:NaBH4/LiCl[6] ,NaBH4/[ H2SO4]和NaBH4/I2[7]等还原体系。最近钌/铼催剂[9-10].被用于催化还原氨基酸(醛、酮)。
1.3.2 氨基酸酯的还原
氨基酸酯经钠[11]、氢化铝锂[12]、硼氢化钠[13]还原得到相应的氨基醇。
1.3.3 环氧乙烷类叠氮化还原
Sharpless氨羟化反应是获得手性p氨基醇的重要方法[14],柳文敏[15]等以β_萘乙烯为原料,通过烯烃的Skarpless不对称双羟化、环化、开环、催化氢化、甲酰化、还原等27步反应,生成目标化合物,总产率以β-萘乙烯计为39.7%,e.e.值高达97%~99%。
1.3.4 L-苯丙氨醇的合成L-苯丙氨醇是应用最广泛的一种手性氨基醇。除了适用范围广、催化活性高、对映选择性好、合成较简便等优点外,还有以下作用:①作为许多手性化合物的手性源;②用作光学拆分试剂;③用于制备血管紧张肽原酶抑制剂;④用于多肽药物中肽醇的合成。其制备主要由苯丙氨酸或衍生物还原得到,常用的还原剂是jAU 、BI-I4-THF、DIBAL等。
1.4手性氨基醇的应用
手性氨基醇可用于催化多种不对称合成反应,是一类具有很大发展空间的手性配体或催化剂。它们的催化效果与整体结构有着密切的关系,特别是手性氨基醇中的氧原子及氮原子具有良好的配位能力,可以跟多种元素如B、Li、Zn等形成配合物,参与不对称催化反应。
光学纯的手性氨基醇在药物化学中也显示出非常重要的作用,可合成抗病毒、抗肿瘤药物;制备人体激素类似物;用于合成治疗老年痴呆症药物等。
光学活性醇在农药、香料等精细化工领域、生化试剂等方面也得到了很广泛的应用。
1.5研究手性氨基醇的意义
   手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一,生病现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多数具有一定空间构型。在肌体的代谢和调控过程所涉及的物质一般也具有手性,在生病过程中发生的各种生物-化学过程和反应,所以不同构型的手性药物将会产生不同的生理活性和药理作用。
随着新型药物、新型材料等科学的飞速发展,手性科学的研究也越来越重要,而不对称催化在手性合成中扮演着不可替代的角色。手性氨基醇类化合物因具有适合的配位原子,并能增加中心金属原子的碱性和调节其电子性能,较方便地控制配位数和立体构型,提高配合物的刚性,因而可以催化和诱导多种类型的不对称有机反应,使得它与金属结合后成为一类非常重要的、高效的不对称合成催化剂,引起了人们的广泛关注。
近年来,手性氨基醇已经成为一种重要的手性中间体,如苏氨醇、丙氨醇、苯丙氨醇等已广泛应用于多肽类、喹诺酮类手性药物中。氨基醇类化合物又依据其独特的结构,可以催化多种类型的不对称反应,而且取得良好的收率和对映选择性,所以继续开发一些具有新型结构的手性氨基醇配体,来进一步充实日异月新的不对称催化体系将会有很重要的意义。
并且手性氨基醇作为手性配体应用于许多不对称反应中,如不对称还原,不对称1,2-加成,不对称1,4-加成及不对称烷基化反应等。因此,制备手性氨基醇具有极其重要的意义。
1.6 展望    
目前,手性氨基醇参与的不对称催化反应还在继续增加。手性氨基醇不论作为配体,还是作为催化剂,它在不对称合成中的应用前景都是很广阔的,国内在利用手性氨基醇进行不对称催化反应的研究领域也取得了一些可喜成就。然而,与国外同行相比,仍存在一定差距。特别是反应类型一般局限于氨基醇一硼烷络合物的不对称催化反应以及羰基化合物的不对称烷基化反应等,所以还需广大的化学工作者继续作出努力。氨基醇除了在手性合成中以及生物制药中有广泛的用途外,在工业中也有较广泛的应用。比如,工业流体乳化剂[16] ,颜料分散剂,树脂增溶剂,甲醛固着剂,锅炉水处理剂,氨基醇在油、气开采中的应用,氨基醇在太阳能利用中作贮热载体[17],氨基醇在化妆品中作乳化剂、分散剂、稳定剂、控制pH的缓冲剂等。对于那些研究得较为成熟的反应,继续开发一些具有类酶活性的手性氨基醇催化体系将成为一个重点。对于那些研究得较为成熟的反应,继续开发一些具有类酶活性的手性氨基醇催化体系将成为一个重点。其中特别值得一提的是一类与底物具有二次相互作用的催化剂体系(或手性配体),它们依靠与底物间的额外静电效应、氢键、 堆积等,在不对称催化中显示出高效的性能。如Heatons掣圳首次尝试以降麻黄碱衍生物反应制备新一族催化剂,并将其应用于甲醛的不对称乙基化反应。

 

2实验部分
2.1实验仪器
名称    型号    生产单位
电子天平    JM2102型    余姚纪铭称重校验设备有限公司
搅拌反应器    DF—101S型智能集热式恒温加热磁力搅拌器    河南省予华仪器有限公司
旋转蒸发器    RE52CS型    上海亚荣生化仪器厂
真空泵    SHB—ⅢA型循环水式多用真空泵    河南省太康科教器材厂
熔点仪    X—4数字显微熔点仪    北京泰克有限公司
干燥箱    GZX—9070 MBE数显鼓风干燥箱    上海博迅实业有限公司医疗设备厂
真空干燥箱    DZF—6020型    上海博迅实业有限公司医疗设备厂
旋光仪    WZZ—2S数字式自动旋光仪    上海精密科学仪器有限公司
其他仪器:烧杯、圆底烧瓶、锥形瓶、玻璃点样毛细管、层析柱等常规仪器
2.2实验试剂
    (1S,2R)-(+)和(1R,2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇为AR级,(-)-麻黄碱为AR级,中国科学院成都有机化学研究所产品;三苄溴,其余试剂与溶剂(无水乙醇、石油醚、乙酸乙脂)为市场售AR级产品,按标准方法纯化处理。
2.3合成路线设计
    2.3.1氨基醇与二苄溴
  
   
                 (a)
 
                (b)
2.3.2 氨基醇与三苄溴
 

 

(c)                      (d)
2.4  制备手性氨基醇配体的过程
2.4.1  实验的前期工作
TLC的制备:称羧甲基纤维素钠5-7g,取蒸馏水1L,在大烧杯中煮沸1h,并用玻棒搅拌,使羧甲基纤维素钠完全溶解后冷却静置,装于试剂瓶中备用。
薄层板的制作:取已配好的羧甲基纤维素钠溶液和薄层层析硅胶(GF254),混合均匀,刷在已烘好的玻璃板上,表层要均匀平整,凉干,大概1天左右,然后放入干燥箱,温度调到105℃活化,1小时左右。取出放入干燥器中保存。
1,3,5-三溴甲基苯重结晶:
加入少量氯仿,加热溶解,45℃时完全溶解,冷却,加一定量的石油醚,直至溶液呈混浊,静置使其析出,真空抽滤,得到黄色针状晶体,将母液进行旋转蒸发,析出晶体,将晶体放入烘箱内烘.小时,取出,备用。
2.4.2反应步骤
在烧瓶中加入(1R,2S)-(-)-2氨基-1,2-二苯基乙醇,再加入间二苄溴,无水碳酸钾以及少量KI作为催化剂,最后加入15ml乙腈,放入搅拌磁子,再将烧瓶固定在搅拌反应器内(在油浴锅加热),接通冷凝管,反应温度控制在70℃,有TCL跟踪反应进程

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