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创建时间:10-29

4-二甲胺基吡啶催化合成乙酰水杨酸的研究

 

1 绪论
1.1 乙酰水杨酸的简介
拜耳(1863年在德国创建)一个多世纪前开发了全球最著名的止痛药——乙酰水杨酸,俗称阿司匹林。中国是拜耳在亚洲的第二大单一市场,年销售额约为5亿欧元,拜耳已与中方组建了12家合资企业。
    乙酰水杨酸从发明至今已有百年的历史,在这100年里,它从一个治疗头痛的药物,直至被飞往月球的“太阳神十号”作为急救药品之一。人们不断地发现阿斯匹林的新效用,它因此被称为“神奇药”。
乙酰水杨酸的发明起源于随处可见的柳树。在中国和西方,人们自古以来就知道柳树皮具有解热镇痛的神奇功效,在缺医少药的年代里,人们常常将它作为治疗发烧的廉价“良药”,在许多偏远的地方,当产妇生育时,人们也往往让她咀嚼柳树皮,作为镇痛的药物。
人们一直无法知道柳树皮里究竟含有什么物质,以致于具有这样神奇的功效,直至1800年,人们才从柳树皮中提炼出了具有解热镇痛作用的有效成分――水杨酸。1898年,德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应,合成了乙酰水杨酸,1899年,德国拜耳药厂正式生产这种药品,取商品名为Aspirin,这就是医院里最常用的药物——阿司匹林。 
     乙酰水杨酸作为一种普遍使用的解热镇痛药具有悠久的历史。1899年由德莱赛应用于临床,并取名为Aspirin。是目前世界上应用最广泛的解热镇痛抗炎类药物。乙酰水杨酸的传统合成工艺是由水杨酸和乙酸酐经浓硫酸催化合成制得,产率一般在65%~70%。该工艺相对成熟,工业化应用广泛,但是浓硫酸对设备腐蚀较大,而且后处理不容易,废酸排放对环境有污染。其主要存在以下缺点:(1)收率较低(65 %~70 %) ,腐蚀设备,有排酸污染;(2)操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性,反应要严格控制其加入速度和搅拌速度,否则会导致反应物碳化;(3)粗产品干燥时,由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化,引起产品成色不好;(4)产品不能加热干燥,否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。针对这些缺点,研究人员对乙酰水杨酸合成反应的催化剂展开了一系列的研究,探寻取代浓硫酸的高效,安全,绿色的理想催化剂成为了乙酰水杨酸合成研究的一个重点。而且对于乙酰水杨酸的在医学,农业等领域的应用方面的研究也是在一直不断地前进着。
1.2 乙酰水杨酸的催化合成
催化剂的选用一直是乙酰水杨酸合成研究的一个重点课题,探寻高效,绿色,环境友好型的催化剂一直是该合成研究的目标。下面以不同催化剂类型为分类方式从以下几个方面介绍了近来研究人员对乙酰水杨酸合成所选用的催化剂的研究,并对各方面的报道做了相关的优缺点的一个比较研究。
1.2.1 无机酸盐催化剂
无机酸(盐)催化剂在乙酰水杨酸合成研究中,是一个重点的研究方向,对于该类催化剂的研究的相关报道也较多。翁文等研究了使用硫酸氢钠来催化乙酰水杨酸合成,当水杨酸用量为3.0g,醋酸酐用量为6mL,硫酸氢钠用量为反应物总量的3.16%时,75℃反应30min,纯化乙酰水杨酸收率可达76.9%[1]。硫酸氢钠是一种使用安全,价廉易得的无机化合物晶体,它对设备腐蚀小,易于回收利用,对环境污染小,符合绿色化学的发展方向,对其工业化应用可以再做进一步的研究。其缺点是产率中等。徐常龙等使用硅钨酸作为催化剂,在其最佳工艺条件为:n(水杨酸):n(乙酸酐):n(硅钨酸)=1.0:2.5:0.0024,76~80℃反应15min,乙酰水杨酸收率达92.6%[2]。该方法反应时间较短,且产率较高,有反应条件温和、催化剂用量小、污染少等优点,具有一定的工业应用及开发前景。
1.2.2 有机化合物催化剂
隆金桥等报道了使用草酸作为乙酰水杨酸合成的催化剂的相关研究。其研究表明,当酸酐物质的量比为1∶3,草酸用量为0.5克,反应时间为50min,反应温度为80℃时,纯化后乙酰水杨酸收率达91.5%[3]。使用草酸催化,具有不腐蚀设备,不氧化反应物,产品易提纯等优点,具有一定应用价值。冯艳辉等探索了使用对甲苯磺酸作为催化剂来合成乙酰水杨酸,其报道了用对甲苯磺酸催化合成乙酰水杨酸的最佳反应条件为水杨酸、乙酸酐摩尔比为1:2,反应温度在65~75℃,反应20min,产率达84.2%[4]。对甲苯磺酸是一种经济易得的固体有机酸,操作方便,污染少,产率也较好。杨树使用氨基磺酸作为催化剂催化合成乙酰水杨酸,也取得了不错的结果[5]。
陈洪等探索了用维生素C作为催化剂催化合成乙酰水杨酸的反应,在60~80℃下,反应10~25 min ,最佳收率超过90%,稳定收率大于87 %[6]。维生素C是一种内酯类化合物,呈酸性和还原性,可催化酯化反应,受温度影响较大。使用维生素C催化乙酰水杨酸合成反应,具有反应速度快,操作简单,反应温和,催化剂无需回收,而且不腐蚀仪器设备,对环境友好等优点。维生素C价格便宜,性能温和,可以进一步开发其工业化应用的价值。
1.2.3 离子液体催化剂
离子液体是近年来兴起的一类极具应用前景的新型环境友好催化剂,它是由特定的体积相对较大的结构不对称的有机阳离子和体积相对较小的无机阴离子构成的、在室温或接近室温下呈液态的熔融盐体系。由于其具有液态范围宽、溶解范围广、蒸气压为零、稳定性好、酸碱性可调、产品易分离和可循环利用等一系列独特性质,被认为是继水和超临界二氧化碳后的又一大类在现代有机合成中具有良好应用前景的反应介质和新型绿色溶剂,是目前绿色化学研究领域的热点。蒋栋等研究了离子液体[Hmim]BF4、[bmim]HSO4和[bmim]H2PO4作为催化剂来催化乙酰水杨酸的合成。得出最优条件为选用离子液体[bmim]H2PO4作为催化剂催化,在70℃,反应30min,产率可以达到63.43%[7]。该方法反应条件温和,反应快速,但是产率偏低。谢辉等研究了使用离子液体[BMIm]Br在80~85℃反应3h产率可达到81.6%[8]。该方法得到的产率较好,但是反应时间太长。离子液体在有机反应催化中是一个不错的选择,可以作为一个未来研究的方向。其在乙酰水杨酸合成催化中的研究还有待研究者们作进一步的研究。
1.2.4 支载型催化剂
    膨润土(bentonite)是以蒙脱石为主要成分且具有层状结构的铝硅酸盐( 其层状结构由两层硅氧四面体片夹一层铝氧八面体片构成,层与层之间通过共用的氧原子连接[9]。蒙脱石晶胞带有负电荷,具有吸附阳离子的能力,在蒙脱石晶胞形成的层状结构间存在Ca2+,Mg2+,Na+,K+等阳离子。Ca2+,Mg2+,Na+,K+等阳离子与蒙脱石晶胞间仅存在静电作用,很不牢固,易被其它阳离子所交换。因此,膨润土具备二维通道和大孔分子筛的性质,常被用作催化剂载体或用有关试剂处理成固体催化剂使用。王贵全等在自制酸化膨润土催化下合成了乙酰水杨酸,在85~90℃下,反应0.5~1.0h,产率可达90.44%[10]。该方法具有反应体系温和,不腐蚀设备,不污染环境,后处理方便等优点。但是酸化膨润土得前期制作需要一定时间。
1.2.5 其他类型催化剂
在选用其他类型催化剂上,研究人员还尝试了使用氢氧化钾,碘和强酸树脂等作为催化剂[11-13],在其最佳反应条件下产率分别能达到90%,85.9%和78.6%,以上各研究对乙酰水杨酸的合成研究分别具有一定借鉴意义。
1.3 合成方法的改进
乙酰水杨酸合成的传统方法反应较慢,容易产生副产物,从而影响产品收率。随着技术的进步,一些新的技术正在应用用到有机合成反应当中来。其中微波辐射合成技术在乙酰水杨酸合成中的应用也成为一个研究的热点。冉晓燕使用无水乙酸钠作为催化剂,在微波功率200W下辐射时间50s,可是产率达到95.3%[14]。钟国清研究了所用无水碳酸钠作为催化剂,在微波输出功率464W下辐射60s可使乙酰水杨酸粗产品收率达到95.4%[15]。微波合成比传统的加热合成反应速度快,产率高,能耗低,且环境污染小,是一种理想的合成方法。但是使用微波合成在工业化生产中的应用还有一定局限性,其扩大化还需要更进一步的研究。
研究人员还尝试了用超声震荡方法代替机械搅拌合成乙酰水杨酸,也取得了不错的效果[16]。
1.4 乙酰水杨酸的应用
乙酰水杨酸的传统功能是作为一种解热镇痛消炎类药物,且应用比较广泛,已有百年历史。近年来研究发现,乙酰水杨酸在预防心脑血管疾病方面也有一定功效,而乙酰水杨酸在农业上的应用也越来越广泛。
1.4.1 在医学上的应用
现代医学研究表明,乙酰水杨酸能选择性地使细胞内环氧化酶乙酞化,抑制环氧化酶的活性,从而影响下丘脑中强致热因子前列腺E的合成,恢复调节体温的正常反应,因而具有解热、镇痛、消炎作用,亦用于抗风湿性关节炎和抗类风湿性关节炎等疾病的治疗[17]。
近年来,人们又发现乙酰水杨酸具有抗血栓的特性,能明显减少周围动脉内阻塞性血栓的形成,抑制血小板物释放反应以及抑制内源性、一等的释放,从而抑制内过氧化物的形成,抑制血小板凝集作用,而用于预防心脑血管疾病的发作,预防短暂性脑缺血、中风等。
最近又有新的研究发现,某些阿司匹林的衍生物具有很好的生物活性,其具有很好的抗氧化活性,抗凝血活性和抗血小板活性,是抗老化和治疗顽疾的保健药物[18]。
1.4.2 在农业上的应用
研究表明,乙酰水杨酸可以调节植物的水分代谢,使其具有较强的抗旱力的功能。另一方面,英国罗塔姆斯德试验站研究证明,把乙酰水杨酸溶浓注入烟草植株内,能抑制烟草病毒的繁殖,从而减轻危害[19]。
周正邦等研究了乙酰水杨酸在茶树上的应用前景[20],其文中指出,对茶树叶面喷乙酰水杨酸后能增强茶树的抗早性、促进生长发育、提高茶叶产量,在大面积推广应用中所具的长效性和经济效益的显著性值得我们关注。

 
2 实验部分
2.1 实验原理
乙酰水杨酸即阿司匹林,可通过水杨酸与乙酸酐反应制得,副产物为水杨酸的聚合物,传统催化剂为浓硫酸。
基于碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基机理,许多碱性化合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见的催化剂包括强碱、弱碱和弱酸强碱盐。本文参考已有报道的使用吡啶胺,六氢吡啶胺催化合成乙酰水杨酸,选用4-二甲胺基吡啶作为催
 

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