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创建时间:10-29

吡啶联吡唑类化合物的合成及性质研究

 

1  绪论
1.1  吡啶类农药的研究进展
近年来,在新农药创制中,由于含吡啶杂环化合物在生物体内有较强的生理活性而受到较多关注[1]。吡啶是苯环的生物等排体,与苯环有着相似的结构和性质,当用吡啶环取代苯环时,由于吡啶环有较好的内吸性,常常可以在明显提高生物活性的同时大幅度降低毒性[2]。吡啶在有机合成中是一个十分古老而重要的杂环,吡啶在农药中的应用最早可以追溯到上世纪末。有机合成的吡啶类除草剂开始于五十年代中期的敌草快[3]。然而直到八十年代人们才真正意识到吡啶环在生物活性中的特殊作用。因而进入九十年代后吡啶类农药有了长足的发展,已经渗透到了农药的各个应用分支和结构类型中。
1.2 吡唑类农药的研究进展
吡唑类化合物是一类具有广泛生物活性的物质。由于吡唑类衍生物高效、低毒以及吡唑环上取代多方位性而在农药中扮演着十分重要的角色。自从1883年Knott发现含吡唑环的安替比林阴具有镇痛、消炎和退热作用和1946年Thamp:on发现2-吡唑-5-酮能抑制植物生长以后,相继有专利和文献报道吡唑衍生物具有农药活性[4]。特别是近年来,大量的文献报道了吡唑类衍生物的生物活性,且不断有新的吡唑类农药商品化。目前吡唑类化合物己成为新农药创制中的焦点之一。
1.3 酰胺类农药的研究进展
酰胺类化合物也是一类具有广泛生物活性的物质。在除草、杀菌、杀虫等方面均有非常成功的例子。特别是氨基酸酯杀虫剂及酰胺类除草剂因具有选择性好、药效较高而价格较低等特点,已在国内外广泛应用。关于酰胺类农药的创制经纬已有文献报道,主要是经过随机筛选,或由苯氧羧酸类衍生所得,或在已有化合物的基础上优化而得到的[5-6]。在该类化合物作为杀菌剂已有40多年的历史,且一直有结构新颖的品种报道。酰胺类除草剂是一类较为传统的除草剂,并在除草剂市场中占有相当的地位。由于一些传统产品因抗性及用量相对较高,其市场在逐渐下降,但作为酰胺结构,则在农药开发中仍是种十分重要的化学组成,尤其是通过与杂环基团和含氟基团结合能使之具有新的生命力,因此将酰胺与杂环基团和含氟基团结合已成为当今新农药开发的热点。同时,新的酰胺类除草剂将会源源而去,这类除草剂的市场将有可能东山再起[7]。
1.4 含吡唑基吡啶类化合物
目前已报道的含吡唑基吡啶类化合物已相当的多了。如(1)在0.5 kg/hm2 用量下可100%控制苘麻、牵牛、狗尾草、看麦娘等杂草[8];(2)在200 mg/ml 下对葡萄灰霉病菌有大于90%的抑制率[9];(3)在10 mg/ml 下可以完全控制棉蚜和麦二叉蚜[10];(4)78g/hm2 用量下可90%~100%杀死苘麻、龙葵等而对大豆安全[11]。
  

             1                                 2
         
   
             3                                  4
咪唑啉酮类除草剂是80 年代初美国氰胺公司发现的一类新型除草剂,将吡啶环引入咪唑啉酮类化合物中,已成功地开发了灭草烟(5)、普杀特(6)和金豆(7)三个除草品种。另外,(8)在60 g/hm2用量下85%控制绿苋等多种杂草,而对小麦和玉米无药害[12];(9)在125 g/hm2 用量下可100%控制稗草、苘麻、牵牛等多种杂草[13]。
 

5     X=H
6     X=Et
7     X=CH2OCH3

         
       8                                 9
1.5 含吡唑基、吡啶基酰胺类化合物
近期报道的含吡啶基团的酰胺类杀菌剂主要有3个,具体如下。
啶酰菌胺(boscalid,试验代号:BJL-994)是德国巴斯夫公司开发的新型烟酰胺类杀菌剂,是线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶Q 还原酶抑制剂,主要防治白粉病、灰霉病、各种腐烂病、褐腐病和根腐病等,与其它杀菌剂无交互抗性,2004年在英国、德国和瑞士首次登记[14]。
氟啶酰菌胺(fluopicolide,试验代号:AVF-002)是由拜耳公司开发的具有独特作用机理的新型吡啶酰胺类杀菌剂,主要用于防治卵菌纲病害如霜霉病、疫病等,与其它类化合物无交互抗性,田间试验结果表明,叶面施药不仅
具有很好的防效,且持效期长[15]。
Fluopyram是由拜耳公司开发,主要用于防治白菜黑斑病、葡萄灰霉病以及大麦网斑病等病害[16]。
            
      Boscalid               fluopyram                penthiopyrad
近期报道的含吡唑基团的酰胺类杀菌剂有3个,具体如下:
吡噻菌胺(penthiopyrad,试验代号:MTF-753)是由日本三井化学研制开发的酰胺类杀菌剂。 杀菌谱较广,不仅对锈病、菌核病有优异的活性,对灰霉病、白粉病和苹果黑星病也显示出较好的杀菌剂活性,且与其它杀菌剂无交互抗性[17]。
呋吡菌胺(furametpyr,试验代号:S-82658)是由日本住友化学工业公司开发。 其作用机理主要是对电子传递系统中作为真菌线粒体还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)基质的电子传递系统并无影响,而对以琥珀酸基质的电子传递系统,具有强烈的抑制作用。 即呋吡菌胺对光合作用Ⅱ产生作用,通过影响琥珀酸的组分及TCA回路,使生物体所需的养料下降;也就是说抑制真菌线粒体中琥珀酸的氧化作用,从而避免立枯丝核菌菌丝体分离,而对NADH的氧化作用无影响。 呋吡酰胺具有内吸活性,且传导性能优良,因此具有优异的预防和治疗效果。对稻纹枯病具有适度的长持效活性[18]。
Bixafen是由拜耳公司报道的,主要是对大麦网斑病、苹果白粉病有很好的治疗和保护效果,预计2009年上市[19]。
 

同时,含氟农药也是十分活跃的研发热点之一,由于氟原子在生物体内具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗透效应等,在化合物中引入氟原子有可能产生较好的生物活性。据此也开发了很多新农药,如沈阳化工研究院开发的氟吗啉、诺华公司开发的肟菌酯、罗纳普朗克公司开发的锐劲特等[20]。
1.6 合成路线
活性亚结构的拼接是寻找农药先导化合物的一种主要手段,它是将两种或更多的已知活性结构片段进行多种方法的连接,以产生新的先导化合物。我们认真探索了吡唑类衍生物的合成研究;结合近年来对吡唑化合物的研究和查阅吡唑大量文献的基础上,我们得到启发,以吡唑羧酸中间体为母体,运用亚活性结构拼接的方法,将吡啶、酰胺结构引入到杂环结构以期产生新的先导化合物,进行吡唑衍生物的合成研究,可以在新药筛选方面做一些工作。
目前已经商品化的含氟农药品种,氟原子都是在含碳芳环上,杂环上含氟的农药品种尚未见商品化。鉴于酰胺类化合物在农药中的广泛使用,结合我们实验室在开发含吡啶杂环农药方面的工作,本文把氟原子引到吡唑环上,设计并合成了29个含氟吡啶联吡唑酰胺类化合物,并对它们进行了结构表征。
合成路线如下:
系列1:
中间体Ⅰ:
 
                                                                    Ⅰ
中间体Ⅱ:
 
                                                                Ⅱ
中间体Ⅲ

 
                                                                 Ⅲ
化合物Ⅳ的合成

 
                                      Ⅳ


          
系列2
合成路线
 

 
2  实验
2.1  仪器与试剂
DLSB-5/30低温冷却液循环泵,SM-3磁力搅拌器,LOOYE 真空旋转蒸发仪,VHRIAN 400HZ 核磁分析仪,WRS-1A电子熔点仪,LCQ Advantage 质谱分析仪。
3-氨基-2-氯吡啶,浓盐酸(37%),亚硝酸钠,氯化亚锡,乙醚,二氯甲烷(≥99.5%),氢氧化钠,乙酰乙酸乙酯,KOH(w=82%),无水乙醇(≥99.7%),四氢呋喃,氯化亚砜,苯胺,三乙胺,各种不同取代的苯胺,所用试剂均为分析纯。
 

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